Рисунок – 1 Зависимость выхода продуктов реакции окислительного

аммонолиза 2-метилимидазолина на контакте MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 (соотношение мольное) от: а - температуры, б - времени контакта,

в - концентрации аммиака: 1- 2-метилимидазолин, 2 - имидазол,

3 - имидазолин-2-карбоксамид


Таким образом, предполагаемые направления превращений лизидина в процессе окислительного аммонолиза на трехкомпонентном катализаторе выглядят следующим образом:




Иллюстрацией того, как введение диоксида титана в различных количествах в состав MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 контакта влияет на образование тех или иных продуктов окислительного аммонолиза 2-метилимидазолина, является рисунок 2.





Рисунок 2 – Влияние количества TiO2 в Mo-Sb-O

катализаторах на окислительный аммонолиз 2-метилимидазолина:

1- 2- метилимидазолин, 2 - имидазол, 3- имидазолинкарбонитрил,

4- 2- имидазолинкарбоксамид

С увеличением содержания TiO2 от 0 до 0,75 моля на моль MoO3 конверсия исходного соединения становится практически полной, а выход амида имидазолин-2-карбоновой кислоты непрерывно увеличивается, приближаясь к 90 %.


Побочным продуктом реакции является имидазол, содержание которого в оптимальных условиях не превышает 9 %. Нитрил имидазолин-2-карбоновой кислоты образуется в заметных количествах только на тех контактах, в которых содержание диоксида титана не превышает 0,25 моля на моль оксида молибдена. Таким образом, регулируя состав катализатора, можно направить процесс в сторону преимущественного образования имидазолин-2-карбоксамида. Это открывает возможность эффективного одностадийного синтеза амида с выходом, близким к количественному. Имидазолин-2-карбоксамид является перспективным продуктом для получения биологически активных соединений.


2.2 Окислительный аммонолиз 2-метилимидазола


Вовлечение в процесс окислительного аммонолиза 2-метилимидазола, являющегося доступным ароматическим гетероциклом, открывает возможность для разработки метода получения 2-цианимидазола и 2-имидазолкарбоксамида, которые, несомненно, представляют интерес как весьма перспективные синтоны соединений имидазольного ряда. О такой возможности свидетельствует так же и то, что образование этих соединений имело место при окислительном аммонолизе лизидина на катализаторе MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 благодаря побочной реакции дегидрирования последнего в 2-метилимидазол.

Учитывая результаты, описанные в предыдущем разделе, при исследовании окислительного аммонолиза 2-метилимидазола было решено использовать катализатор состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75.

Исследование этого процесса показало, что основными компонентами, содержащимися в полученных катализатах, были нитрил и амид имидазол-2-карбоновой кислоты, имидазол-2-карбальдегид, а также невступивший в реакцию исходный продукт.

Варьируя параметры этого процесса можно влиять на выход того или иного продукта реакции и, что чрезвычайно важно, направлять его в сторону преимущественного образования либо нитрила, либо амида 2-имидазолкарбоновой кислоты (рисунок 3).


shkolakz.ru   1 2 3

а


б

в







а

б

в









Рисунок – 3 Зависимость выхода продуктов реакции окислительного аммонолиза

2-метилимидазола на MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 контакте от:

а - температуры, б- времени контакта, в - концентрации аммиака:

1- 2-метилимидазол, 2 - имидазол-2-карбальдегид, 3 - имидазол-2-карбонитрил,

4 - имидазол-2-карбоксамид


2.3 Химическая модификация амидов имидазолин- и имидазол-2-карбоновых кислот и их производных


С целью получения новых биологически активных соединений нами

проведена химическая модификация амидов имидазолин- и имидазол-2-карбоновых кислот по их функциональным группам соединениями, несущими фармакофорные группы. Реакциями с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, а так же реакцией типа Михаэля были получены замещённые 1-R-амиды имидазолин-2-карбоксамида следующей структуры (таблица 1):





Таблица 1 – Производные амида имидазолин-2-карбоновой кислоты

№ п/п


R

ИК-спектр, ν, см-1

Т пл., ºС

Выход, %

I

Н

3221 (СОNH2), 3162, 3116 (NH), 3052 (СОNH2), 1650 (C=О)

148-150

90

II

2-CH3COOC6H4CO

3389,3174 (СОNH2); 3050, 3010 (СН-Аr),1745(С=О- сложноэф.), 1690(С=N), 1640 (С=О- амидн.)


356


78

III

HOOCCH2CH2CO

3175, 3147 (СОNH2), 2683-2586 (СООН), 1716 (С=О-кисл.), 1635(C=О-амидн.)

177-179

72

IV

HOOCCHCHCO

3230, 3145 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1650 (C=О-амидн.), 1605 (СН=СН)

252

( разл.)


88

V

o-HOOCC6H4CO

3180, 3125 (СОNH2), 3030 (СН-Ar), 2693-2600 (COOН), 1740 (С=О-кисл.), 1637 (C=О-амидн.)

165-168

85

VI

2700-2500 (COOH), 1720 (C=O-кисл.), 1655 (C=O-амидн.), 1631(C=N), 759 (C-C1)



110-112



71

VII




3436, 3417 (СОNH2), 3000 (СН=СН- цикл.), 2960, 2853 (СН3), 1680 (С=С-цикл.), 1645 (С=О-амидн.), 1576 (С=С-цикл.), 1340 (СН3), 1043 (С-N-трет.)



317-

319



40,9

VIII

CH2CH2CONH2

3402, 3180 (СОNH2), 1690 (С=N), 1655, 1650 (С=О- амидн.)

212-

214

64


Аналогично получены производные имидазол-2-карбоксамида следующего строения (таблица 2):




Таблица 2 – Производные амида имидазол-2-карбоновой кислоты


№ п/п

R

ИК-спектр, ν, см-1

Т пл., ºС

Выход, %

I

HOOCCH2CH2CO

3220, 3152 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1648 (C=О-амидн.), 1596-1108 (замещённ. имидазольный цикл)

178-179


92

II

HOOCCHCHCO

3230, 3145 (СОNH2), 2700-2650 (COOН), 1783 (С=О-кисл.), 1657 (C=N), 1653 (C=О-амидн.), 1605 (СН=СН), 1598-1110 (замещённ. имидазольный цикл)

196-198 (разл.)



78

III

o-HOOCC6H4CO

3233, 3141 (СОNH2), 3030(Ar-H), 2700-2650 (COOН), 1780 (С=О-кисл.), 1654 (C=N), 1646 (C=О-амидн.), 1598-1110 (замещённ. имидазольный цикл)

170-172

90


Кислотным гидролизом амид имидазолин-2-карбоновой кислоты был превращён в 2-имидазолинкарбоновую кислоту:




В этих условиях выход кислоты составил 96 %, т.пл. 254-256 С.

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 3162, 3116 (NH), 2700-2500 (СООН), 1701 (С=О- кислотн.), 1643 (C=N).

Трансформацией аминной группы 2-имидазолинкарбоновой кислоты в реакции ацилирования с ангидридами дикарбоновых кислот в абсолютном

пиридине были получены имидазолиновые амидодикислоты:


,


R = CH=CH (I), CH2CH2 (II)


представляющие несомненный интерес как возможные сорбенты и хелатные соединения.

Выход 2-карбоксиимидазолинил-1-моноамидомалеиновой кислоты (I) составил 89 %, т. пл. 230 С (с разложением).

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 2700-2500 (COOH), 1712 (C=O-кислотн.), 1661 (C=C), 1644 (C=N), 1649 (C=O-амидн.).


2-Карбоксиимидазолинил-1-моноамидоянтарную кислоту (II) получили с выходом 79 %, т. пл. 215 С (с разложением).

ИК-спектр (КВr, ν, см-1): 2700-2500 (COOH), 1720 (C=O-кислотн.), 1657 (C=N), 1644 (C=O-амидн.).


3 Экспериментальная часть

В данном разделе описаны методы синтеза исходных 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола, приведены сведения об аппаратуре и методике проведения реакции окислительного аммонолиза, описаны условия синтезов производных имидазолин-2-карбоновой кислоты, а так же амидов имидазол-2- и имидазолин-2-карбоновых кислот. Приведены физико-химические константы, спектральные данные исходных и синтезированных соединений, а также результаты газо-хроматографических, рентгенофазовых исследований и элементного анализа.

Продукты окислительного аммонолиза улавливались в системе охлаждения, заполненной толуолом. Растворитель удаляли упариванием в вакууме ротационного испарителя. Разделение продуктов проводили колоночной хроматографией на окиси алюминия II степени активности градиентным элюированием системой гексан : хлороформ. Полученные элюаты упаривали и остаток перекристаллизовывали из бензола.

Ход процесса окислительного аммонолиза 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина, контролировали с использованием ГЖХ (прибор «Сhrom-5» с пламенно-ионизационным детектором, стеклянная колонка длиной 3,5 м и внутренним диаметром 3 мм, заполненная хроматоном AW-HMDS, модифицированным 5 % силиконового эластомера SE-30). Для анализа продуктов парциального окисления 2-метилимидазола устанавливались следующие параметры работы прибора: температура колонки – 155 °С, испарителя – 200 °С, детектора -230 °С. Газ-носитель - аргон. Скорость газа-носителя - 40 мл/мин. В указанных условиях анализа в катализатах были обнаружены продукты со следующими временами удерживания: 2-имидазолкарбальдегид - (60 с), 2-метилимидазол - (72 с), 2-имидазолкарбонитрил - (120 с), 2-имидазолкарбоксамид - (192 с).


Анализ продуктов окислительного аммонолиза лизидина был проведен при следующих условиях: температура колонки - 100°С, испарителя - 195°С, детектора -200°С. Газ-носитель - аргон. Скорость газа-носителя - 30 мл/мин.

Времена удерживания исходного соединения и продуктов его парциального окисления составили: имидазол - (78 с), 2-метилимидазолин - (168 с), 2-имидазолинкарбонитрил - (230 с), 2-имидазолинкарбоксамид - (362 с).


4 Исследование биологической активности амида имидазолин-2-карбоновой кислоты и его производных

Биологическая активность амида имидазолин-2-карбоновой кислоты и его производных в отношении цитотоксической и антимикробной активности изучалась в лаборатории биоскрининга АО НПЦ «Фитохимия».

Распределение по ранжиру цитотоксической активности синтезированных соединений в отношении личинок морских рачков Artemia salina (Leach), служащих маркером в этих исследованиях, показано в таблице 3.


Таблица 3 - Ранжир цитотоксической активности производных имидазолина




п/п

Соединение

LD50,

мкг/мл

1

2-амидоимидазолин

21,58

2

2-амидоимидазолинил-1-амидо-о-фталевая кислота

26,28

3

1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид

37,24

4

2-амидоимидазолинил-1-ацетилсалициламид


40,31

5

2-амидоимидазолинил-1-амидо-(-)-(1¢R,3¢R)-3¢-хлоркамфорная кислота

40,39

6

2-амидоимидазолин-1-амидомалеиновая кислота

44,62

7

2-карбоксиимидазолин-1-амидоянтарная кислота

46,36

8

2-амидоимидазолин-1-амидоянтарная кислота

73,56

9

2-карбоксиимидазолин-1-амидомалеиновая кислота

96,31

10

2-имидазолинкарбоновая кислота

139,11


Приведённые в ней данные показывают, что наличие в цикле имидазолина амидного заместителя в положении 2 придаёт такому соединению наибольшую цитотоксичность.

При замещении фрагмента NH в имидазольном цикле на различные заместители эта активность падает. Замещение амидогруппы на СООН приводит к резкому падению цитотоксической активности.

Умеренно-выраженной антимикробной активностью против грамположительных тест-штаммов Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis обладают: 2-имидазолинкарбоновая кислота и её амид, 2-амидо-имидазолинил-1-амидо-(-)-(1¢R,3¢R)-3¢-хлоркамфорная кислота, 2-амидо-имидазолинил-1-моноамидоянтарная кислота, 2-амидоимидазолинил-1-моноамидомалеиновая кислота, 2-амидоимидазолинил-1-ацетилсалициламид, 1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид.


Выраженной биологической активностью против штамма Bacillus subtilis обладает 2-амидоимидазолинил-1-моноамидо-о-фталевая кислота.

Умеренно-выраженное антибактериальное действие в отношении грамотрицательного штамма Escherichia coli проявляют: амид имидазолин-2-карбоновой кислоты, 2-амидоимидазолинил-1-амидо-о-фталевая кислота, 2-амидоимидазолинил-1-амидомалеиновая кислота, 1-(2-(4-метилциклогекс-3-енил)-пропил)имидазолинил-2-карбоксамид.

Умеренно-выраженное антигрибковое действие в отношении Candida albicans проявляют: 2-имидазолинкарбоновая кислота, 2-амидоимидазолинил-1-ацетил-салициламид.

Таким образом, как сам 2-амидоимидазолин, так и его синтезированные производные обладают тем или иным видом биологической активности в отношении музейных штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и плесневых грибков.



<< предыдущая страница   следующая страница >>