shkolakz.ru 1 2 3


УДК 547.821:547.78 На правах рукописи


СИДОЙКИН ПАВЕЛ БОРИСОВИЧ


Химическая и каталитическая трансформация

2-метилимидазола и 2-метилимидазолина


02.00.03 – органическая химия


Автореферат


диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук


Республика Казахстан

Караганда, 2008

Работа выполнена в АО «Научно-производственный центр «Фитохимия» и Карагандинском государственном университете им. Е.А. Букетова



Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки и техники РК, доктор химических наук, профессор

А.Д. Кагарлицкий















Официальные оппоненты:



Академик НАН РК, доктор химических наук,, профессор ­­­К.Х. Токмурзин

























доктор химических наук М.К. Ибраев











Ведущая организация:

Казахский национальный университет

им. аль-Фараби












Защита диссертации состоится 30 сентября 2008 года в 14 00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете им. Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета им. Е.А. Букетова.


Автореферат разослан « » 2008 года


Ученый секретарь

диссертационного cовета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Амерханова Ш.К.

Введение


Актуальность исследования. Среди современных лекарственных средств значительное место занимают производные азотистых гетероциклов имидазола и имидазолина. Эти соединения применяют как субстанции для препаратов, обладающих антипротозойной, антибактериальной, антиагрегантной активностью. Известно использование их как стимуляторов дыхания, противораковых, противогрибковых и наркотических средств.

Особое место принадлежит замещенным в 2-положении имидазолинам, среди которых имеются соединения с анальгетической, гипотензивной активностью, диуретическим и сахаропонижающим действием.

Несмотря на большую практическую и социальную значимость указанных производных имидазола и имидазолина, получение их до сих пор базируется на многостадийных процессах, зачастую требующих применения дорогостоящих и ядовитых реагентов. Поэтому весьма актуальной представляется задача создания новых, высокотехнологичных способов, позволяющих превращать некоторые достаточно доступные производные имидазола, такие как 2-метилимидазол, в соединения, обладающие биологической активностью, а также могущие стать синтонами для их получения. В этом плане представлялось весьма перспективным выбранное нами направление исследований по использованию разработанного казахстанскими учеными процесса окислительного аммонолиза для создания эффективного способа синтеза нитрилов 2-имидазол- и 2-имидазолинкарбоновых кислот, из которых известными способами можно получить соответствующие свободные кислоты, а также их амиды, тиоамиды, гидразиды и другие функциональные производные.


Степень разработанности проблемы. Окислительные превращения соединений имидазола и имидазолина до настоящего времени почти не изучены.

Цианпроизводные имидазола, как правило, получают двумя путями: многостадийным синтезом, включающим в себя последовательное окисление метильной группы исходного соединения до спиртовой и альдегидной, трансформирование последней, при взаимодействии с гидроксиламином, в оксимную, из которой при дегидратации образуется нитрильная группа (Пат. 4995898 США, МКИ5 C07 D 233/90. Imidazole compounds and biocidal comprising the same for controlling harmful organisms / R. Nasu. - № 168070; заявлено 14.03.1988; опубликовано 26.02.1991); взаимодействием аминокетонов с цианидами щелочных металлов или меди, что связано с использованием токсичных реагентов (Пат. 5552557 США, МКИ6 C07 D 233/90, МКИ6 C 07D 233/68. Process for preparing 2-cyanоimidazоle compounds by reaction of an amino ketone compound / Y. Fujii. - № 337523; заявлено 9.11.1994; опубликовано 3.09.1996).

Согласно литературным данным, амид имидазол-2-карбоновой кислоты получался взаимодействием монофенилгидразона диметил-1,2-дикетона с аминомалонамидом (Grimmett, M.R. Imidazole and Benzimidazole Synthesis/ M.R. Grimmett. – San Diego. : Academic Press, 1997. – 265 p.), что связано с использованием малодоступного реагента - аминомалонамида.

О получении производных имидазолин-2-карбоновой кислоты в литературе сведений нет.

Целью
настоящей работы является изучение поведения 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в процессе окислительного аммонолиза и химическая модификация веществ, образующихся в ходе этой реакции.

Для достижения поставленной цели предусматривается решение следующих задач:

  • исследование реакции окислительного аммонолиза 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в присутствии оксидных молибден-сурьмяных катализаторов, модифицированных диоксидом титана;


  • разработка методов выделения и идентификации продуктов парциального окисления 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина в реакции окислительного аммонолиза;

  • химическая модификация амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновой кислоты;

  • установление строения и биологической активности полученных производных.

Объектами исследования являются превращения 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в окислительном аммонолизе, продукты парциального окисления которых могут служить синтонами при получении веществ с биологической активностью.

Предметом исследования являются химические процессы, приводящие к получению нитрилов, амидов имидазол- и имидазолин-2-карбоновой кислоты и продуктов их модификации, строение и свойства синтезированных веществ.

Научная новизна работы:

      • впервые исследовано поведение 2-метилимидазолина и 2-метилимидазола в реакции окислительного аммонолиза;

      • для каталитического окислительния исходных соединений подобраны системы оксидных плавленых молибден-сурьмяных катализаторов, модифицированных диоксидом титана;

      • изучено влияние диоксида титана на состав продуктов парциального окисления 2-метилимидазолина и найден каталитический контакт, позволяющий синтезировать амид имидазолин-2-карбоновой кислоты с выходом 85-90%;

      • исследован процесс окислительного аммонолиза 2-метилимидазола и подобраны условия проведения реакции, позволяющие в присутствии катализатора состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 синтезировать либо нитрил, либо амид имидазол-2-карбоновой кислоты с выходами, соответственно, 87 и 86 %;

      • синтезировано 14 новых соединений ряда имидазола и имидазолина.


Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

● результаты изучения процесса окислительного аммонолиза 2-метил-


имидазолина и 2-метилимидазола;


  • методы выделения и идентификации индивидуальных соединений, входящих в состав катализатов окислительного аммонолиза указанных исходных соединений;

  • химическая модификация соединений, образующихся при парциальном окислении 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина, а также установление строения полученных производных;

  • Изучение биологической активности продуктов парциального окисления исходных соединений и их производных;

Достоверность полученных результатов подтверждается хорошим согласием данных, полученных с использованием физико-химических методов исследования (ИК-спектроскопия, ГЖХ, элементный анализ, РФА) и трактовкой имеющегося экспериментального материала с позиций современного понимания протекания реакции окислительного аммонолиза гетероциклических соединений.

Практическая значимость работы. Предложены эффективные методы одностадийного получения амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, амида и нитрила имидазол-2-карбоновой кислоты. Путём химической трансформации указанных соединений синтезирован ряд новых производных имидазола и имидазолина, обладающих антимикробной, цитотоксической и фагоцитозстимулирующей активностью.

Полученные соединения зарегистрированы в Республиканском банке биологически активных соединений (№ госрегистрации 000990212; 0010000212; 001010212; 001410212; 001420212; 001430212; 001440212; 001450212).

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа выполнена в АО «НПЦ «Фитохимия» по теме: «Химическая и каталитическая трансформация 2-метилимидазола и 2-метилимидазолина» (№ госрегистрации 0103РК00175), входящей в Программу фундаментальных исследований «Поиск новых биологически активных растительных веществ и разработка на их основе практически ценных препаратов» (ПФИ Ф.0286) на 2003-2005 гг. и по теме: «Новые биологически активные вещества на основе химической и каталитической трансформации соединений растительного происхождения» (№ госрегистрации 0106РК00227), входящей в Программу фундаментальных исследований «Разработка научных основ и технологии создания новых перспективных материалов различного фундаментального назначения» (ПФИ Ф.0354) на 2006-2008 гг.


Личный вклад автора работы заключается в анализе литературных данных, выборе направлений исследования и выполнении экспериментов, обсуждении полученных результатов и их публикации.

Апробация работы. Отдельные разделы работы были представлены на международных и республиканских конференциях, конгрессах и симпозиумах: международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004); VII молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), 6th International Symposium of the Chemistry of Natural Compounds (SCNC) (Turkey, 2005); VIII молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005) «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006); VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов. «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2006 г.), VIII всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007 г.), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевском съезде по прикладной и общей химии «Достижения и перспективы химической науки» (Москва, 2007), республиканской научно-практической конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы, 2007).

Публикации. По материалам диссертации поданы 2 заявки на изобретения, опубликовано 4 статьи, тезисы 5 докладов. Всего опубликовано 9 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 5 таблиц и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка использованных источников, включающего 137 наименование, и двух приложений.


ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении рассмотрено современное состояние проблемы, актуальность, научная новизна и практическая значимость работы.



1 Аналитический обзор

В аналитическом обзоре представлены и обобщены сведения о биологической активности и практической значимости применения производных имидазола и имидазолина.

Систематизированы данные по известным на сегодняшний день способам получения 2-алкилимидазолов и имидазолинов, а так же приведены известные схемы синтезов амида и нитрила имидазол-2-карбоновой килоты.

Рассмотрена перспективность использования процесса окислительного аммонолиза для синтеза лекарственных препаратов из азотистых гетероциклов.


2 Результаты экспериментов и их обсуждение

2.1 Окислительный аммонолиз 2-метилимидазолина (лизидина)

Обобщение литературных сведений об использовании процесса окислительного аммонолиза как метода синтеза нитрилов пиридин- и пиразинкарбоновых кислот дало основание полагать, что эта реакция могла бы использоваться для получения цианидов имидазольного и имидазолинового рядов. В случае успеха они становятся синтонами в процессах функционализации имидазольного и имидазолинового циклов.

Учитывая, что при окислительном аммонолизе алкилпиразинов неплохие результаты были получены на смешанных оксидных молибден-сурьмяных катализаторах, они были использованы и в наших исследованиях. Первый из них, состава MoO3 : Sb2O4 = 1,00 : 0,50 (соотношение мольное), при окислительном аммонолизе 2-метилимидазолина в широком температурном интервале не приводил к расщеплению имидазолинового цикла. Он направлял процесс преимущественно в сторону парциального окисления с образованием достаточно сложной гаммы веществ, содержащих большую долю продуктов дегидрирования имидазолинового цикла.

Для улучшения селективности работы указанного контакта, он был модифицирован TiO2 и дальнейшему исследованию подвергались катализаторы состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,25-0,75 (соотношение мольное).


Первый испытанный каталитический контакт состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,25 по своему действию существенно отличался от молибден-сурьмяного катализатора . В его присутствии заметно изменялся состав образующихся продуктов. В широком диапазоне условий в катализатах присутствовали лишь невступивший в реакцию исходный лизидин, нитрил и амид имидазолин-2-карбоновой кислоты, а так же небольшое количество имидазола. Производные последнего, образование которых имело место на Mo- Sb-O- катализаторе, полностью отсутствовали. Не был обнаружен также имидазолин-2-карбальдегид. Основным продуктом исследуемого процесса во всем изученном диапазоне условий оказался амид имидазолин-2-карбоновой кислоты, максимальный выход которого составил 76 %.

Результаты, полученные на контакте состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,50 характеризуются тем, что продолжает возрастать выход основного продукта реакции - амида имидазолин-2-карбоновой кислоты, достигая максимума (83%), в то время, как соответствующий нитрил в катализате обнаружить не удаётся. Это связано, по-видимому, с возрастанием скорости его гидролиза до амида.

На катализаторе состава MoO3 : Sb2O4 : TiO2 = 1,00 : 0,50 : 0,75 (рисунок 1) оптимум выхода основного продукта приходится на более низкую температуру (330-340ºС), чем в случае других испытанных контактов, и достигает величины близкой к количественному значению (90 %).



следующая страница >>