shkolakz.ru 1 2 3
Сравнительная эффективность Панавира и Ацикловира в комплексной терапии ревматоидного артрита, осложненного герпетической инфекцией.



О.Н.Егорова, Р.М.Балабанова, Н.Е.Лопатина, А.К.Каптаева,

Т.П.Федина , Е.Г Сажина , Е.Л Насонов, Г.Н.Чувиров.*


ГУ Институт ревматологии РАМН ,* Научно-диагностический центр « Мед.Биоспектр».


Резюме: Ревматоидный артрит (РА) нередко сопровождается активацией коморбидной инфекции, в том числе вирусной, что особенно актуально при длительном лечении цитостатическими препаратами. Обследовано 90 пациентов РА с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, получающих «базисную терапию». В 60,0 % случаев выявлены высокие титры антивирусных антител IgG к цитомегаловирусу и в 48,8% к вирусу Эпштейна-Барр.У 72 (80,0%) пациентов диагностирован синдром интерферонодефицита.Проведенное проспективное рандомезированное исследование позволило сформировать 3 группы : I группа получала панавир, II группа–ацикловир, III–только «базисную» терапию.Включение виростатиков способствовало достижению более выраженного клинического эффекта, уменьшению рецидивов герпетической инфекции, что позволяет рекомендовать эту группу препаратов для пациентов РА с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией.


Ключевые слова: ревматоидный артрит, семейство Herpesviridae, панавир, ацикловир.

В последние две декады прошлого столетия произошли существенные изменения в тактике лечения РА. Согласно рекомендациям EULAR агрессивную иммуносупрессивную терапию следует начинать как можно раньше после установления диагноза, что позволяет не только снизить иммунное воспаление , но и затормозить деструкцию в суставах, а, следовательно, сохранить трудоспособность и качество жизни пациентов. Наряду с «золотым стандартом» базисной противовоспалительной ( БПВП ) терапии метотрексатом все шире внедряются биологические антицитокиновые моноклональные антитела, антитела к рецепторам иммунокомпетентных клеток и др. Однако, использование новых эффективных иммуносупрессивных препаратов повышает риск развития коморбидных или обострения хронических инфекции , в том числе вирусных [1-3].


В литературе имеются публикации об активации вируса Эпштейна – Барр ( ВЭБ) и цитомегаловируса ( ЦМВ) у больных РА, леченных метотрексатом [1,4,5]. Авторы полагают, что иммунодефицитное состояние (ИДС) может играть важную роль в развитии герпесвирусной инфекции ассоциированной с лимфопролиферативными нарушениями при ревматических и онкологических заболеваниях, у ВИЧ- инфицированных больных и тд.[ 1,4-9]. При использовании ПЦР реакции для выявления ЦМВ, ВЭБ , герпесвируса 6 типа (ВПГ 6) в мононуклеарах и сыворотке больных РА , обнаруживают ЦМВ и ВЭБ в 56%, ВПГ 6 в 10 % случаев против 33% и 0% у здоровых лиц соответственно.Эти данные свидетельствуют о предрасположенности больных РА к инфекции Herpesviridae и ее реактивации [5, 10,11] .

Диагноз герпесвирусной инфекции подтверждается с помощью классического вирусовыделения на чувствительных клеточных культурах,иммунофлюоресцентным и серологическим методами, проведением вульвокольпоцервикоскопии, использованием современных молекулярно-биологических методов ( ПЦР,ЛЦР,дот-гибридизация).Многие исследователи подчеркивают важную роль одновременного использования нескольких методов диагностики. Однако отношение разных авторов к конкретным методам и диагностическим алгоритмам неоднозначно [6, 9,12,13].

В настоящее время разработанный иммуноферментный (ИФА) метод является наиболее доступным для практикующих врачей, с высокой чувствительностью (85%), специфичностью (90%) и невысокой стоимостью, позволяющий определить стадию заболевания по наличию противовирусных антител. Диагностическое значение имеет выявление IgM и/или трехкратное увеличение титров специфических IgG в парных сыворотках крови. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне высоких показателей IgG , свидетельствующих о постоянной антигенной стимуляции организма больного. Появление IgM является признаком первичного инфицирования или обострения латентно протекающей инфекции [9,13,14].

При герпетической инфекции, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развивается ИДС, обусловленное недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни вируснейтрализующие антитела, хотя и препятствуют распространению , но не предупреждают развитие рецидивов [9,12].


Спектр клинических проявлений Herpesviridae зависит от локализации патологического процесса и его распространенности, состояния иммунной системы больного и антигенного типа вируса. Клинические симптомы инфекции ( протекавшей ранее латентно ) могут быть тяжелыми на фоне ИДС, с генерализацией и развитием осложнений, которые нередко определяют течение и исход основного заболевания, создают угрозу для жизни и здоровья пациента [9,12,15].

Лечение больных с герпесвирусной инфекцией направлено на снижение тяжести текущих эпизодов обострения, удлинение межрецидивного периода, предотвращение новых рецидивов заболевания,прекращение вирусовыделения и распространение инфекции. По мнению ряда авторов, большую роль играет в лечении герпесвирусной инфекции патогенетическая терапия, назначенная по результатам выявленных изменений в иммунном статусе больного и направленная на коррекцию дефектов иммунного ответа , так как эпизодическое применение одного виростатика не защищает от развития последующих рецидивов [ 15,16]. Для получения оптимального терапевтического противовирусного эффекта необходима высокая чувствительность вирусов к используемым виростатикам, так как вирусы могут находиться в организме человека в трех основных формах: внеклеточной, внутриклеточной и в составе иммунных комплексов. Указанные состояния будут во многом определять чувствительность вирусов к различным противовирусным препаратам [ 9,12,14].

Изложенные выше общие принципы противовирусной терапии предопределяют комплексный системный подход к лечению Herpesviridae , причем в случае хронического рецидивирующего характера инфекции необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение комплексной противовирусной терапии. Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом больного, наличием осложнений и сопутствующей патологии [ 9,17].

В настоящее время для лечения вирусной инфекции используют :


  • химиопрепараты (этиотропные средства), действующие непосредственно на вирусы ;

  • иммуномодуляторы, корригирующие нарушения иммунитета, возникающие вследствие вирусных инфекций;

  • симптоматические средства, воздействующие на общие симптомы вирусных заболеваний;

  • патогенетические средства, используемые при интоксикации, обезвоживании, аллергических реакциях  9, 17,20 .

Одним из таких препаратов, претендующих на комбинированное подавление репродукции вирусов, синтез нуклеиновых кислот и на стадию выхода вирионов, является панавир

Панавир относится к фармакологической группе противовирусных препаратов, активной субстанцией препарата является растительный биологически активный полисахарид,состоящий из глюкозы ( 38,5%),галактозы ( 14,5 %), рамнозы ( 9,0%), маннозы (2,5 %), ксилозы (1,5%), уроновых кислот

(3,5%).Препарат широко используется в комплексной терапии вирусных инфекций [20].

Высокоэффективным препаратом среди виростатиков является ацикловир, в основе противовирусного действия которого лежит способность блокировать синтез вирусной ДНК и защищать неинфицированные клетки, который широко применяется в практике инфекционистов, дерматологов,гинекологов ,урологов и других специалистов [ 9,12,15-17,20].

Ревматические заболевания (РЗ) часто осложняются развитием или обострением хронической вирусной инфекции и вопрос о включении противовирусной терапии в комплексное лечение находится в стадии обсуждения [ 14,18,19].

Так же остается малоизученным эффект антивирусных препаратов на течение РА с коморбидной вирусной инфекцией.

В связи с вышеизложенным нами была поставлена цель : изучить эффективность и переносимость виростатиков панавира и ацикловира в комплексной терапии больных РА с сопутствующей герпетической инфекцией.

Исследование одобрено Ученым Советом и Этическим комитетом ГУ ИР РАМН.



Материал и методы исследования.


В исследование были включены 90 больных с достоверным РА, у которых в анамнезе были частые ОРЗ-подобные заболевания или при поступлении имелись клинические признаки герпесвирусной инфекции. Все пациенты обследованы на наличие специфических антивирусных антител семейства Herpesviridae.Рандомизации подвергались лишь те, у которых уровень титров антител IgG превышал норму в 3 раза, а также с выявленными антителами IgМ.

Все пациенты за 6 мес. до включения и во время исследования принимали per os диклофенак в дозе 100-150 мг/с, метотрексат в дозе 7,5мг еженедельно,а ¾ больных - метипред (по 5-10мг/с).Введение глюкокортикоидных гормонов внутрисуставно, внутримышечно или в виде пульс-терапии исключалось.

Критериями включения пациентов в исследование служили:


  • Достоверность диагноза РА

  • Больные в возрасте 16 -70 лет

  • Титры антител IgG (превышающие норму в 3 раза) и IgМ представителей семейства Herpesviridae,что свидетельствует о напряженности антивирусного иммунитета.

  • Письменное согласие больного на участие в исследовании.

Метод случайного распределения позволил сформировать 3 группы ( I, II, III ) по 30 пациентов:

I группа - получила 2 курса панавира: внутривенно по 5,0мл -0,004% № 5 с повторным введением препарата через 2мес. Данная схема введения использована на основании рекомендаций по применению панавира [ 20].


II группа - ацикловир 1,0 гр/сут per os по 7 дней ежемесячно .

III группа ( сравнения ) - только БПВП – метотрексат (МТ) 7,5мг/нед в течение 6 месяцев.

В случаях присоединения коморбидной вирусно-бактериальной инфекции МТ временно отменяли , с последующим возобновлением терапии после купирования клинических проявлений.

Лечение виростатиками проводилось в течение 6 месяцев с последующим 6 месячным динамическим наблюдением.


Обследование пациентов проводилось : до лечения, через 1 мес., 4 мес. и 6 мес. наблюдения ,которое включало:

1. клинико- иммунологическое исследование согласно алгоритму диагноза РА (клинический анализ крови, острофазовые белки, белковые фракции, креатинин, ревматоидный фактор (зав.лабор.клин.иммун.,проф.д.м.н. Сперанский А.И.,зав.клиническ.биохим.лаб.,к.м.н. Кашникова Л.В., ГУ ИР РАМН);
2.серологическое обследование (определение методом ИФА титра специфических анти-вирусных антител IgM и IgG ) и

3. определение показателей интерферонового статуса ( сывороточный интерферон, α – интерферон и γ – интерферон ) ( к.м.н. Чувиров Г.Н., Научно-диагностический центр «Медбиоспектр» ).

Клиническую эффективность терапии оценивали по :

1.влиянию на течение РА: длительности утренней скованности, числу воспаленных и болезненных суставов, активности по DAS,ПВА;

2.частоте рецидивов вирусной инфекции в течение года наблюдения.

3.динамике уровня антивирусных антител к представителям семейства Herpesviridae.

4. частоте и характеру нежелательных явлений, связанных с виростатиками [ 21]

5. частоте развития ремиссий по DAS,ПВА.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0. Применялись методы описательной статистики, при сравнении групп непараметрические методы : U-критерий Манна-Уитни,точный метод Фишера ( двусторонний вариант); при сравнении повторных изменений использовался критерий Вилкоксона. Взаимосвязь признаков оценивалась методом ранговой корреляции Спирмена. Достоверными считались результаты при уровне значимости p<0,05.


Результаты исследования.

По данным анамнеза у 58,8 % пациентов,принявших участие в исследовании , приходилось временно отменять иммунодепрессанты и/или снижать дозу кортикостероидов из-за частых рецидивов ОРЗ-подобных , герпетических и других коморбидных инфекций.



По основным показателям группы были сопоставимы. Большую часть составили лица женского пола в возрасте от 31 до 69 лет с длительностью болезни от 1 года до 5 лет с умеренной активностью ( II ст.),серопозитивные по ревматоидному фактору с внесуставными проявлениями болезни ( таблица 1).

Всем пациентам проводилось серологическое обследование, которое выявило антивирусные антитела (IgM и/или IgG) в 60 % случаев к цитомегаловирусу и в 49 % - к вирусу Эпштейна-Барр . У 42,2 % больных выявлена комбинация антител к ЦМВ и ВЭБ ( таблица 2). Исследование уровня антител к вирусам в зависимости от проводимой терапии выявило повышение титров антител к ЦМВ и ВЭБ у больных как на фоне терапии иммунодепрессантами (ИД) (57,7%), так и кортикостероидами (КТ) (40,3%) и существенно ниже - НПВП (27,1%) .

Параллельно c клинико-лабораторным и серологическим исследованиями был проведен анализ показателей интерферонового статуса у данной группы пациентов. У 72 ( 80,0%) больных диагностирован синдром интерферонодефицита: резкое снижение индуцированной продукции лейкоцитами α- и γ- ИФН ( у 69 и 72 больных , соответственно) на фоне умеренного повышения сывороточного ИФН.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили наличие хронической коморбидной вирусной инфекции в исследуемой группе больных РА, что позволило включить в комплексную терапию наряду с «базисными» препаратами виростатики (панавир или ацикловир).

Обследование пациентов через месяц лечения показало позитивное влияние на клинические проявления РА в основном лишь в І и ІІ группе (таблица 3),что проявилось достоверным снижением выраженности боли (р<0,04),длительности утренней скованности (р<0,02), числа воспаленных (р<0,04) и болезненных суставов (Ігр - р<0,04 ; ІІгр - р<0,02). По индексу Δ DAS 28 получен удовлетворительный эффект (Δ 1,7 и Δ 1,8 соответственно в І и ІІ гр). За этот период времени терапия метотрексатом не способствовала значимой динамике показателей.


Второй курс панавира (І гр.) и 4 курса ацикловира (ІІ гр.) способствовали дальнейшему улучшению симптоматики ( табл. 4) : выраженности боли (р<0,05),длительности утренней скованности (р<0,02),индекса Ричи (р<0,02). Δ DAS 28 сохранила значение для удовлетворительного ответа на лечение, имея большую разницу показателей, чем после первого месяца лечения. Следует отметить , что в III группе в эти сроки тоже достигнут значений по DAS 28 результат (Δ 1,5 при исходном значении 5,2). Клиническое улучшение сопровождалось снижением лабораторных показателей активности РА, Ц-реактивного белка,ЦИК в первых двух группах ( табл. 3,4).

Представляет интерес динамика титров РФ, который до лечения в разных группах был выявлен у всех больных (1/320-51,1/160-23 и 1/80-16). После терапии панавиром: у 7 пациентов РФ не определялся , у 16 отмечено снижение уровней титров (1/160-7 и 1/80-9) и только у 7 больных этот показатель остался без изменения (1/320-2,1/160-5). На фоне ацикловира РФ не определялся у 10 пациентов, снижен- 15 ( 1/320- 10,1/60-5) и без изменений- 5. Динамика титров РФ на фоне метотрексата была позитивна у 12 пациентов.

Содержание гемоглобина, число тромбоцитов колебались в пределах нормальных величин. Это касается и уровня печеночных трансаминаз,что свидетельствует об отсутствии токсического эффекта панавира и ацикловира на функцию печени и кроветворных органов .

Результаты, полученные через 6 мес. свидетельствуют о стабильном эффекте после второго курса терапии панавиром.

Терапия панавиром позволила улучшить в 2 и более раз показатели, отражающие суставной статус, по сравнению с группой, находившейся на лечении только «базисными» препаратами. При сравнении лабораторных показателей у этой группы пациентов, до начала исследования и в конце шестимесячного исследования, статистически достоверно снизился уровень СОЭ (p=0,01), серомукоида (p=0,02), СРБ (p=0,04).Аналогичные результаты получены и во II группе больных.

Таким образом , в целом динамика клинической симптоматики на фоне комплексного лечения с включением виростатиков - панавиром и ацикловиром показали схожую клиническую эффективность у больных РА, которая проявилась уменьшением выраженности суставного статуса. Однако следует отметить более яркий позитивный результат по числу воспаленных и болезненных суставов, индексу Ричи в группе больных, получавших ацикловир. Вовлечение новых суставов в воспалительный процесс в I и II группах - не отмечено, тогда как в III группе суставной статус мало отличался от исходных значений.

Как указывалось в табл. 2, методом ИФА выявлен высокий уровень титров антител IgM и в большей степени IgG к ЦМВ, ВЭБ и к ВПГ 1-2типа.

Через месяц лечения виростатиками у 48,3% больных было зафиксировано исчезновение ( 16,6%) или снижение ( 31,6%) выработки антител IgM и/или IgG к герпесвирусам.

У больных , получающих панавир, выявлено отсутствие выработки IgM у 15 ( 50,0 %) пациентов и/или IgG у 4 ( 26,6%) и снижение у 11

( 73,3 %) больных ( рис. 2). Через 4 мес препарат способствовал снижению уровней титров антител Herpesviridae у 14 (46,6 % ) и не отмечено выработки антивирусных антител у 7 ( 23,3 %) больных .

На фоне приема ацикловира уровень антивирусных антител к ВЭБ и ЦМВ снизился через месяц лечения у 13 ( 43,3 %) больных, причем у 5 (38,4 %) из них не выявлена выработка IgM и/или IgG . К 4 мес. терапии у 25 (83,3 %) пациентов отмечена положительная серологическая динамика к ЦМВ,ВЭБ и ВПГ 1 : отсутствие выработки антивирусных антител – 11 ( 44,0 %) и снижение уровня титров – 14 ( 56,0%) больных.

В III группе, на фоне месячного приема метотрексата , существенных изменений при серологическом обследовании не выявлено ( рис. 4). К 4 месяцу наблюдения у 11 (36,6%) пациентов зафиксировано увеличение уровней титров антител IgM и IgG к Herpesviridae , и у 6 пациентов ( 20 %) впервые выявлены антитела IgG к ВПГ 1-2 (4) и к ЦМВ (1), а так же IgM к ВПГ 2 (1).


Таким образом, у 88,3% больных на фоне виростатической терапии снизились или исчезли антивирусные антитела (IgG,IgМ), что свидетельствует о переходе инфекции в латентное состояние.

Большое значение в противовирусной защите организма придается системе интерферона, которая определяет динамику вирусно-бактериальных инфекций (репликацию, рецидив и тд.).

Анализ показателей ИФН статуса до лечения у данной группы больных выявил: резкое снижение индуцированной продукции лейкоцитами α- (p= 0,01) и γ- ИФН (p= 0,02) на фоне умеренного повышения сывороточного ИФН. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [9,11-15]. В проведенных исследованиях снижение продукции ИФН ассоциировалось с вирусной инфекцией, что было отмечено и у наших больных. По нашему мнению, у данной группы пациентов течение РА осложнялось рецидивами хронической инфекции, что явилось основанием для проведения этиотропной и противовирусной в сочетании с патогенетической терапии.

У больных, получающих виростатики ,произошло снижение уровня сывороточного ИФН уже после первого курса лечения, позитивная тенденция сохранялась после второго курса терапии, как панавиром , так и ацикловиром. В третьей группе, получавшей метотрексат, позитивных тенденций не отмечено. Повышение индукции α - и γ- ИФН также отмечено нами только у пациентов I и II групп .

Положительная динамика ИФН статуса коррелировала со снижением уровня титров противовирусных антител .

Таким образом, показатели системы ИФН подтвердили регресс вирусной инфекции на фоне виростатиков у больных РА.

Переносимость виростатиков была хорошей, нежелательных побочных реакций не отмечено, за исключением 5 (17%) пациентов, у которых после двух/трех первых инъекций панавира развился herpes labialis, но прошел к завершению первого курса терапии, что было подтверждено клиническими проявлениями и выявлением специфических анти-вирусных антител HSV1.

Во время второго курса терапии панавиром у трех пациентов развилось обострение герпетической инфекции , в том числе у одной – herpes zoster.


Рецидив вирусной инфекции констатирован у 14 (46,6 %) пациентов III группы по клиническим показателям (мигрирующая эритематозная сыпь,пузырьковая сыпь, лимфаденопатия, миалгии,миокардит,головные боли, ринит, субфебрильная температура и т.д.) , увеличению уровня антивирусных антител (ВЭБ- у 3, ЦМВ-4, ВПГ 1-2 - 3, ОРВи - 4 больных ) и отрицательной динамике показателей ИФН -статуса, что потребовало временной отмены или снижения дозы метотрексата у 11 больных.

На фоне приема ацикловира побочных реакций не было.

К концу исследования под наблюдением оставался 71 пациент , у 29 из которых достигнута медикаментозная клиническая ремиссия : 9 (30 %) I группы, 15 ( 50 %) во II и 5 ( 16,6 % ) в III. 19 пациентов выбыло из динамического наблюдения по различным обстоятельствам.

За 6 мес. период наблюдения после завершения виростатической терапии, рецидивы вирусной инфекции возникли у 31 больного ( 43,6 %), причем чаще всего у получавших только метотрексат (15), реже у больных после 2 курсов панавира (10) и значительно реже после курсовой терапии ацикловиром ( 6 ).

Эффективность терапии у больных РА с сопутствующей герпетической инфекцией характеризовался как хороший у 70 % больных I группы, 86,6 % - II и только – 20 % - III группы. Умеренный эффект отметили 26,6 % - I группы, 13,3 % - II и 50 % - III. Отсутствие эффекта было у 3,3% в I группе ( 1 больной) и у 9 больных ( 30 %) III группы. Во II группе отрицательной оценки терапии не получено.



следующая страница >>